古老戒酒药能不能定向杀死癌细胞?专家揭示癌症治疗全新化学机制

  对于转移性的中晚期肿瘤来说,化疗是目前最有效的手段。但是,化疗药物在杀死癌细胞的同时,也会大量杀死正常细胞,造成巨大的毒副作用。如何确保药物定向杀死癌细胞?近日,上海科技大学物质学院林柏霖团队首次发现,好氧生物细胞内普遍存在的还原性保护机制有着不为人知的漏洞。细胞“防火墙”中有可以攻克的“Bug”,这也为癌症治疗提供了全新思路。

  同时,团队还首次揭示了古老戒酒药双硫仑利用这一漏洞,在临床上实现癌症广谱治疗的化学机制,为发展定向杀死癌细胞的化疗药物和方法学提供了全新的科学基础。近日,该工作相关论文在国际知名学术期刊《德国应用化学》(国际版)上在线发表。

  【细胞“防火墙”中的漏洞】

  “人类作为好氧生物,离不开氧气,但是细胞内又包含大量厌氧的功能单元。这一矛盾让我们感到很好奇。”说起三年前选择这一研究课题的原因,上科大林柏霖教授首先给记者上了一堂“生命起源”课。原来,地球一开始没有氧气,那时地球上的厌氧生物处于主导地位。后来,地球上出现了像蓝藻这种能利用光合作用释放出氧气的生物,为好氧生命的大爆发提供了可能性。

  可能由于这种生命演化的历史关系,如今好氧生物体内还保留了很多厌氧的功能单元。比如,锌是生命体内不可或缺的微量元素,哺乳动物体内很多重要的酶和蛋白质的核心功能单元都具有锌硫配位键,其中就包括在基因的表达过程中起关键作用的锌指蛋白。但是,锌硫配位单元却容易被以二价铜为代表的氧化剂所氧化破坏。

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  基于配体设计的可调控氧化还原窗口

  为了保护这些厌氧的功能单元,人类等好氧生物体内构筑了以细胞内高浓度的硫醇和NAD(P)H为基础的还原性防护机制,通过对进入细胞内的氧化剂进行还原淬灭,为易受氧化损伤的关键生理功能位点提供了严密保护。“这就像是给细胞建了一个‘防火墙’。”林柏霖说。

  通过实验,林柏霖和论文第一作者徐路燕、胥嘉麟等首次证明,这堵防火墙还有一个不为人知的漏洞。在锌硫单元和硫醇/NAD(P)H之间存在着一个细微的氧化还原反应窗口。对于癌症患者来说,通过这一漏洞,就有可能打破癌细胞的“防火墙”。

  【戒酒药如何定向杀死癌细胞?】

  双硫仑作为戒酒药使用已有一个世纪,双硫仑是否能够治疗癌症在科学界一直受到很大关注。上世纪70年代,国外一位乳腺癌晚期患者就在确诊癌症晚期后,持续酗酒并服用双硫仑。在延续了十年的生命后,她在一次意外中丧生。这时医生发现,她身体里的癌细胞都神秘消失了。

  2017年,《Nature》杂志也证实了双硫仑治疗癌症的可能性。丹麦科学家通过大范围流行病学研究发现,双硫仑的铜复合物具有临床上广谱治疗癌症的效果。科学家梳理上万例病例后惊讶地发现,在酗酒的癌症病人群体中,因为癌症停止服用酒精和戒酒药的人群,相比继续喝酒和服用戒酒药的人群,死亡率更高。

  为何戒酒药双硫仑能够定向杀死癌细胞?林柏霖告诉记者,基于此前的研究,他们了解到氧化能力就像“子弹”,而双硫仑的体内代谢物二乙基二硫代氨基甲酸(DTC)的调节能力,能将二价铜的氧化能力这枚“子弹”,恰到好处地打进癌细胞防火墙的“漏洞”中,杀死癌细胞。

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  双硫仑治疗癌症的作用机理

  据介绍,肿瘤组织会选择性富集铜离子,而双硫仑体内代谢物DTC在内循环中碰到肿瘤组织后,会与富集的铜离子原位产生强疏水性的Cu(DTC)2小分子配位化合物。这一组合使铜离子不仅避免了被调控蛋白捕获的命运,还拥有了直接穿透细胞膜进入细胞内的能力。之后,Cu(DTC)2因其特殊的氧化选择性,通过氧化细胞内锌指区域的锌硫位点,诱导蛋白变性,进而癌细胞被选择性杀死。

  从发现好氧生物细胞还原性保护机制中普遍存在的漏洞,到揭开双硫仑治疗癌症背后的药物机理,这背后有偶然,也有必然。林柏霖还记得,在发现自然界人类进化中不为人知的漏洞时,他们就像是窥探到了自然界中的秘密,“感觉是老天爷给人类留了一扇窗户,有种绝处逢生的感觉。”

  【治疗效果需通过临床进一步探索】

  双硫仑能否成为治疗癌症的“万能药”?林柏霖告诉记者,需要指出的是,在过去的病例中,戒酒药治疗癌症还是“时灵时不灵”,病人个体差异较大。业内也有专家认为,相比对戒酒药双硫仑的继续开发,应该基于新的治疗机制,推动新药的研发。

  不过,在林柏霖看来,过去人们并不了解双硫仑治疗癌症背后的化学机理,因此其疗效还有进一步开发的可能性。一般而言,新药开发的周期在十年以上。对于目前的癌症中晚期患者来说,在医生的指导下,使用相对成熟和安全的双硫仑是一个可以考虑的方案。

  为了在临床上提高双硫仑在癌症治疗方面的效果,研究团队也希望能够与医院合作,在临床使用较为保守的方法,探索新的癌症治疗方式。比如,双硫仑需要与二价铜离子辅助才能发挥效果。对于病人来说,如何服用加入铜元素的营养素补充剂,双硫仑剂量如何配合等,这都需要在临床上继续摸索。等寻找到行之有效的方法后,或许未来这种治疗方式能够进一步在临床上推广。

  “过去,我们所做的研究实际上是在证明‘1+1=2’。下一步,我们会做更多尝试,来做更多有意义的加法。”林柏霖告诉记者,之后团队打算进一步深入,研究相关化学机制对其他疾病是否有效,为更多疾病的治疗提供全新思路。



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